Research Highlights : Biology

神経細胞分化の舞台に欠かせない「ハムレット」

06 July 2012

1つのシグナル伝達経路に遺伝的な「リセットスイッチ」を使うことで、さまざまな種類の嗅覚神経細胞を分化させることができる意外な仕組みが明らかになった


図1: ショウジョウバエの頭部。Notchシグナル伝達とHamlet活性の相互作用によって、構造も受容体の組み合わせも異なる多様な嗅覚神経細胞が生み出される（左）。前駆細胞（右）は分裂して2個の娘細胞となり、そのうち1個ではNotch（N）による遺伝子活性化を受ける。その後、Hamlet（Ham）がNotchの作用をリセットし、Notchシグナル伝達がなくなるか、もしくはその後回復することで、分化してどちらの種類の嗅覚神経細胞（NaaまたはNab）を生じるかが決定される。

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© 2012 理研脳科学総合研究センター Adrian Moore

神経系内では、少数のシグナル伝達経路が多様な種類の神経細胞（ニューロン）の発生を調節している。「ニューロンの分化プログラムがわずかに変化するだけで、その下流の回路の構成が乱れて神経疾患が引き起こされるおそれがあります」と、理研脳科学総合研究センター（埼玉県和光市）のエイドリアン・ムーア ユニットリーダー（UL）は説明する。

ムーアULおよび東京大学分子細胞生物学研究所の遠藤啓太助教らの共同研究チームはこのたび、ショウジョウバエの嗅覚系を対象に、この複雑な仕組みを制御する分子機構を明らかにした1。脊椎動物の鼻に相当するハエの嗅覚器官、触角では、神経前駆細胞が複数回の「非対称な分裂」を行い、これらの分裂で生じる娘細胞が異なる分化プログラムを実行して、さまざまな種類の嗅覚神経細胞を生じることが知られている。研究チームは今回、嗅覚神経細胞の前駆細胞が2回の分裂を経て4種類の異なる細胞を生じ、このうち3種類が嗅覚神経細胞へと成熟することを明らかにした。

遠藤助教は以前の研究で、嗅覚神経細胞の前駆細胞の分裂で生じる細胞の運命決定には、Notchタンパク質によるシグナル伝達の活性化もしくは抑制が関与していることを発見している2が、それ以外の因子もまた関与していることは明白だった。そして、今回の共同研究によって、Hamlet（ハムレット）という第二のタンパク質がNotchタンパク質の作用を調節していることが示されたのである。

「今回明らかになったシグナル伝達過程は、嗅覚受容体の発現や、嗅覚系における軸索投射の制御に関して今後行われるすべての研究の重要な基盤になるでしょう」とムーアULは語る。研究チームはさらに、NotchおよびHamletの活性の有無が、各種の嗅覚神経細胞の特性確立に中心的な役割を果たしており、これがひいては、分化してできた嗅覚神経細胞どうしの接続と発現される嗅覚受容体タンパク質群の両方を決定していることも明らかにしている（図1）。

今回の共同研究では、Hamletの意外な作用機序も判明した。染色体DNAには通常、ヒストンなどのタンパク質がそれを包むように巻き付いており、こうしたタンパク質の化学的変化（「修飾」と呼ばれる）によって、遺伝子の活性が局所的に大きく変わることが知られている。これは「エピジェネティックな調節」と呼ばれる機構の1つで、研究チームは今回、Hamletがそうした変化を引き起こすことで、Notchシグナルにより活性化される遺伝子を選択的に抑制することを明らかにした。実際、Hamletは、Notchシグナルが活性化した細胞が分裂して生じた未成熟な嗅覚神経細胞において、Notchシグナルの標的遺伝子の発現を「リセット」している。この働きによって、この未成熟な嗅覚神経細胞の運命を、その後改めてNotchシグナルが活性化されるかどうかによって更に分化させることが可能となっている。

研究チームはこのほかにも、Hamletが、Notchに活性化された遺伝子群の発現スイッチを単に切るだけでなく、その後Notchシグナル伝達によって再活性化させることのできる一群の標的遺伝子を決めている可能性も見いだしている。「Hamletによる修飾は、後の分化過程で使われる遺伝子プロモーターへの目印となって、細胞運命の確立に役立っているのかもしれません。この修飾は、多様なニューロンが作られる分化過程を解明するうえで極めて重要だと考えられます」とムーアULは語っている。

本ハイライトの原著論文の著者情報などについては、理研脳科学総合研究センター疾患メカニズムコアMoore研究ユニットまでお問い合わせください。

  1. Endo, K., Karim, M.R., Taniguchi, H., Krejci, A., Kinameri, E., Siebert, M., Ito, K., Bray, S.J. & Moore, A.W. Chromatin modification of Notch targets in olfactory receptor neuron diversification. Nature Neuroscience 15, 224–233 (2011). article
  2. Endo, K., Aoki, T., Yoda, Y., Kimura, K. & Hama, C. Notch signal organizes the Drosophila olfactory circuitry by diversifying the sensory neuronal lineages. Nature Neuroscience 10, 153–160 (2007) article